众所周知，杂质影响药品安全，尤其是高毒性杂质，所以 CDE 评审中心也重点提出，要对杂质进行充分的研究和控制。但目前药物研发存在的普遍现象是过度解读了“充分研究”这个概念，不管研发的原料药项目工艺是否发生改变，或者与药典或文献收载的原料药的合成路径是否一样；不管工艺中是否会有该杂质的产生或潜在杂质产生的可能性，都先把药典上列出的杂质购买入手或委托合成。这种矫枉过正的现象，已经与我们进行杂质研究的初衷渐行渐远。

2, ICH Q3B：新药制剂杂质研究指导原则

4.1 起始物料及引入杂质

以磷酸奥司他韦为例，结合化合物的结构特点、原料药的合成路线，对其杂质进行分析，浅析原料药杂质的研究过程，包括起始物料、中间体、工艺副产物及降解杂质等，基于 QbD 研究理念，探讨相应的杂质控制策略，以期为仿制药杂质研究工作提供思路。

ICH Q1A 中明确指出了强降解试验的内容，包含了高温、氧化、酸碱破坏、光照等破坏方式，试验样品可以以原料药本身的固体状态进行破坏，也可以以溶液的方式进行破坏。通常情况下，通过不同的试验条件筛选出合适的强降解条件，主成分降解 10% 左右。对于在剧烈试验条件下仍然稳定的化合物，没有必要一定要采取某种方式使其降解。

常用原料药杂质控制涉及的相关法规

总结与讨论

由于磷酸奥司他韦的合成路线比较长，如果把评估的中间体及潜在工艺杂质，都放到成品里面进行控制，就会显得很繁冗且提高最后成品方法开发的难度。因此在每步反应时进行过程控制，将每步的中间体纯度和反应物的转化率控制在合理的限度水平，才能保证成品的质量。对各步骤可能产生的副产物，需要跟踪其在后续工艺中的杂质去向，并且根据多批次累积的数据，合理制定各步反应的中控及中间体标准。

6, 2020版中国药典四部 9102 药品杂质分析指导原则

5, ICH M7：基因毒性杂质研究指导原则

4.3 降解杂质

原料药杂质的分析和控制

磷酸奥司他韦粗品在无水乙醇和纯化水中重结晶得到磷酸奥司他韦纯品。

原料药的杂质谱分析对应于 CTD 格式申报资料的“ 杂质情况分析总结”及“ 杂质对比研究与杂质谱分析”，当然，CTD 格式中杂质控制体现在 CMC 各个环节，不仅仅局限于某一个模块。

ICHQ3A中对新原料药中的杂质定义为：存在于新原料药中，但是其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。

在无水乙醇、磷酸（85%）和1,3-二甲基巴比妥酸的混合溶液中，醋酸钯催化下，化合物F脱去烯丙基，然后成磷酸盐得到磷酸奥司他韦粗品；

有机杂质是原料药质量研究过程中的重点和难点，不管是新药还是仿制药，杂质的研究贯穿整个研发始终。微谱在有机杂质原料药方面有丰富经验，随着对质量控制理念认知的不断变化和对药品安全的高度关注，我们研究杂质应当以实际工艺路线为基础，参考各国药典、文献，合理且充分地研究对原料药质量产生影响的各类杂质，保证源头控制、过程控制、终点控制，每一步有的放矢，从而实现药品的安全、可靠性。

磷酸奥司他韦化合物专利WO于1997年8月申请，同族专利CN，均届满失效。国内外专利文献查询，磷酸奥司他韦共有6条主要合成路线，作者以Roche第二代路线（参考专利CNA，申请日，预计失效）为例进行分析。具体合成路径如下：

1, ICH Q3A：新原料药杂质研究指导原则

以无水乙酸钠钠作为缚酸剂，化合物C与乙酸酐进行乙酰化反应得到化合物D，接着与盐酸乙醇成盐得到化合物E；

以莽草酸为原料先进行一系列反应，最后在碱性条件下成环氧产物。根据其制备工艺，其中市场上售卖的莽草酸基本上为植物（八角、雪松松针、银杏树叶等）中提取出来，其构型单一，均不涉及构型翻转，最后一步关环反应，羟基需从背面进攻，形成环氧化物。从反应机理和条件考虑，产生异构体杂质的可能性很小。结合其制备工艺，其主要有机杂质包括起始物料莽草酸、合成路径中的中间体及其副产物。

工艺杂质a可继续参与后续的乙酰化等反应。因此，为了减少下一步反应产生各种副产物，可以在上一步把可能参与下步反应的潜在杂质通过溶剂溶解差异性等方法清除或者控制在一个合理的限度内，从而达到不影响最终产品的目的。

尤其需要重点关注部分可引入后续反应的潜在杂质，因为这类杂质与起始物料有相似的结构，可能与起始物料一同进入后续的化反应，而且这类潜在杂质与起始物料的理化性质也较为接近，在后续的工艺步骤对其清除的能力有限。起始物料本身也是成品中的工艺杂质，所以在源头控制和规范好所需要控制的杂质，尤为重要。

文章来源：《色谱》 网址: http://www.spzzs.cn/zonghexinwen/2022/0701/722.html